12. Die Carbonylgruppe: Reaktionen in alpha-Stellung

In Kapiteln 10 und 11 wurde gezeigt, dass die Carbonylgruppe von Elektrophilen am Sauerstoff und von Nucleophilen am Kohlenstoff angegriffen wird. Ein andere Art der Reaktivität tritt an dem der Carbonylgruppe benachbarten C-Atom (in α-Stellung) auf.

12.1 Keto-Enol Tautomerie

Wenn ein Wasserstoffatom an einem α-Kohlenstoffatom steht, kann eine Tautomerisierung eintreten:

12.1.1

Die zwei Isomere heissen Tautomeren, weil sie rasch ineinander durch eine Proton-Transfer-Reaktion umgewandelt werden können.

Wenn man in Wasser bei pH7 arbeitet findet man bei typischen Aldehyden und Ketonen nur Spuren, des Enol-Tautomers vor:

12.1

Bei Carbonsäuren, Estern und Amiden ist der prozentuale Anteil der Enol-Form noch kleiner. Unter diesen Bedingungen können Enol-Tautomere nicht isoliert werden, aber ihre chemischen Eigenschaften sind trotzdem wichtig.

Keto-Enol-Tautomerisierung wird durch Säuren und Basen katalysiert.

Mit Säure-Katalyse wird das Carbonyl-O-Atom zuerst protoniert, und schliesslich wird ein Proton von Cα  abgespaltet:

12.1

Bei der basen-katalysierten Tautomerisierung wird das Cα-Atom einfach deprotoniert: d.h. die Protonen in a-Stelle sind etwas sauer (ihre genaue Acidität werden wir bald betrachten). Daraus entsteht ein Enolat-Anion welches wieder ein Proton von dem Lösungsmittel aufnehmen kann, um die Enol-Form zu bilden:

12.1

Nur Protonen in der α-Stellung sind sauer. Protonen an anderen Stellen können nicht abgespalten werden, denn die resultierenden Anionen können nicht durch eine benachbarte Carbonylgruppe stabilisert werden:

12.1

 

12.2 αlpha-Substitutionsreaktionen; Die Reaktion von Enolen mit Halogenen

Enole sind elektronreich und reagieren  als Nucleophile. Sie sind aber viel reaktiver als Alkene. In einer durch Säure katalysierten Substitution reagiert das Enol sehr rasch mit einem Elektrophil nach dem folgenden Mechanismus:

12.2

Aldehyde und Ketone reagieren mit Halogenen am α-Kohlenstoff unter Säure- oder Basenkatalyse. Das Ausmass der Halogenierung hängt davon ab, ob Säure- oder Basenkatalyse angewandt wurde. Die Halogenierung bei Säurekatalyse kommt zum Erliegen, sobald das erste Halogenatom eingeführt wurde, z.B.:

12.2

 

12.3 Die Acidität der αlpha-Wasserstoffatome : Die Bildung von Enolat-Anionen

Wir haben festgestellt, dass relativ starke Basen unter Bildung eines Resonanz-stabilisierten Enolat-Ions ein α-Wasserstoffatom abspalten können:

12.3

Die pKa von Aceton ist ca. 19:

12.3

Um die Acidität dieses Wasserstoffatoms zu verstehen, ist es nötig die besondere Stabilität des Enolat-Anions zu erklären. Das kann man am besten mit einem Orbitalbild erreichen:

12.3

Die C-H σ-Bindung muss parallel zu den p-Orbitalen stehen, so dass die Elektronen (d.h. die negative Ladung) auf das elektronegativste Atom (d.h. Sauerstoff) delokalisiert werden kann. Diese Resonanzstabilisierung kann man durch die zwei Resonanzstrukturen beschreiben.

Es ist dann auch verständlich, warum einfache Alkane und Alkene kein saures Wasserstoffatom enthalten. In solchen Fällen würde keine Resonanzstabilisierung entstehen.

Aber im Vergleich zu Carbonsäuren (R-COOH) sind die α-Wasserstoffatome in Carbonylverbindungen nur sehr schwach sauer. Dass heisst in dem folgenden Gleichgewicht

12.3

muss eine relativ starke Base eingesetzt werden, um das Gleichgewicht in Richtung des Enolat-Ions zu verschieben.

Wo eine C-H Bindung an zwei Carbonylgruppen verknüpft ist, bilden einige spezielle Carbonylverbindungen besonders stabile Enolat-Anionen. Beispiele sind ß-Diketone wie 2,4-Pentandion, 1,3-ß-Ketoester wie Acetessigsäureethylester, und 1,3-Diester wie Malonsäureethylester. Die Enolat-Anionen von solchen ß-Dicarbonyl-Verbindungen sind besonders stabil, weil die negative Ladung über beide Carbonyl-Sauerstoffatome delokalisiert werden kann.

12.3

 

Aciditätskonstanten für einige organische Verbindungen

Verbindung Struktur pKa Verbindung Struktur pKa
Carbonsäure R-OOH 5 Säurechlorid
12.3
16
1,3-Diketon
12.3

 

9 Aldehyd
12.3
17
1,3-Keto-Ester
12.3
11 Keton
12.3
19
1,2-Diester

 

12.3

 

13 Ester
12.3
25
Wasser H2O 16 Nitril
12.3
25
Primärer Alkohol R-CH2-OH 16 Dialkylamid
12.3

 

30
      Ammoniak NH3 35

 

12.4 Die Reaktionen von Enolat-Anionen mit Elektrophilen

Die Enolform von Carbonyl-Verbindungen liegt nur in sehr geringer Konzentration vor und reagiert nur mit starken Elektrophilen wie Brom schnell. Anderseits können Enolat-Anionen fast quantitativ aus Carbonyl-Verbindungen gebildet werden wenn man ein Äquivalent einer starken Base wie NaH oder NaNH2 einsetzt. Da sie eine negative Ladung tragen, sind sie auch stärkere Nucleophile:

12.4

Enolat-Anionen können mit Elektrophilen entweder am Kohlenstoff oder am Sauerstoff reagieren. Beide Prozesse sind möglich, aber die Reaktion am Kohlenstoff kommt häufiger vor. Die zwei wichtigsten Reaktionstypen sind Alkylierungsreaktionen und Kondensationsreaktionen.

12.5 Alkylierungsreaktionen : Die Malonestersynthese und die Acetessigestersynthese

Enolat-Anionen können mit Halogenalkanen über eine SN2-Reaktion alkyliert werden. Die Regeln und Grenzen von SN2-Reaktionen gelten natürlich auch für solche Alkylierungsreaktionen. Man kann die Anionen in guten Ausbeuten mit Methyl- oder primären Halogenalkanen umsetzten. Tertiäre Halogenalkane ergeben aber Eliminierungsprodukte.

Die Malonestersynthese ist eine der bekanntesten Carbonyl-Alkylierungsreaktionen, die für die Synthese von substitutierten Essigsäuren besonders geeignet ist. Malonsäurediethylester wird durch Behandlung mit Na+EtO- in sein Enolat-Anion übergeführt. Dieses Enolat-Anion kann mit einem Halogenalkan umgesetzt werden. Daraus entsteht ein α-substituierter Malonsäureester: 

12.5

Das Produkt dieser ersten Alkylierungsreaktion enthält immer noch ein saures Wasserstoffatom an Cα. Wenn nötig kann eine zweite Alkylierungsreaktion durchgeführt werden:

12.5

Die alkylierten Malonsäureester können jetzt hydrolysiert werden, und durch Erhitzen mit HCl verlieren sie CO2 in einer Decarboxylierungreaktion:

12.5

Es ist eine besondere Eigenschaft von 1,3-Keto-Carbonsäuren und 1,3-Dicarbonsäuren, dass sie durch Erhitzen mit HCl Kohlenstoffdioxid verlieren. Solche Decarboxylierungsreaktionen finden mit einfachen Carbonsäuren nicht statt.

Die Acetessigestersynthese bildet eine Methode für die Herstellung von α-substituierten Aceton-derivaten (Methylketonderivaten):

12.5

Ethyl-3-Oxobutanat (Acetessigsäureethylester) enthält zwei saure Wasserstoffatome, an Cα zwischen den zwei Carbonylgruppen.

Durch Behandlung mit Base und Halogenalkan können zuerst monoalkylierte und dann dialkylierte Acetessigsäureester gebildet werden:

12.5

Die synthetische Bedeutung der Alkylierungsreaktionen von 3-Ketoestern liegt darin, dass sie nach erfolgter Hydrolyse leicht decarboxylieren, wobei Ketone entstehen:

12.5

 

Ein Beispiel: 

12.5

 

12.6 Angriff von Enolaten auf Carbonylgruppen : Die Aldolkondensation

Wir haben gesehen, dass Carbonyl-Verbindungen sich entweder als Nucleophile oder als Elektrophile verhalten können:

12.6

 

12.6

 

Elektrophile Carbonylgruppe Nucleophile Enolat-Anionen
Nucleophile Additions- und Substitutionsreaktionen Enolat-Alkylierung und Kondensationen

 

Die vierte und letzte Hauptkategorie von Carbonylgruppenreaktionen beruht auf beiden Arten von Reaktivität. Enolate können Carbonylverbindungen unter Bildung von β-Hydroxycarbonylverbindungen angreifen : die Aldol-Reaktion (oder Aldol-Addition).

Ein allgemeiner Mechanismus lautet:

12.6

 Wenn ein Aldehyd oder Keton mit einer Base behandelt wird, findet eine rasche Addition statt, z.B.:

12.6

Wenn keine α-H-Atome vorhanden sind, findet keine Kondensation statt!  Diese Reaktion ist reversibel, und die Gleichgewichtslage ist stark von den Reaktionsbedingungen abhängig.

Das Aldol-Produkt reagiert nicht weiter, wenn die Reaktion bei niedriger Temperatur (5oC - RT) ausgeführt wird. Bei erhöhter Temperatur reagiert das Aldol-Product (β-Hydroxy-Aldehyd/Keton) weiter unter Eliminierung von Wasser und Bildung eines konjugierten-Enons (α,β-ungesättigte Carbonylverbindung) (Aldol-Kondensation).

Die meisten Alkohole sind unreaktiv gegenüber der Eliminierung von Wasser, jedoch eine Hydroxylgruppe in β-Stellung zu einer Carbonylgruppe wird in Gegenwart von Säure oder Base leicht eliminiert. Das Aldolprodukt wird in sein Enolat-Anion umgewandelt, welches ein Hydroxid-Ion zum Endprodukt abspaltet:

12.6

Wenn man Aldol-Kondensationen bei erhöhten Temperaturen durchführt, werden solche α,β-ungesättigten Carbonylgruppen direkt isoliert. Ein konjugiertes Enonsystem ist thermodynamisch viel stabiler als das entsprechende nicht konjugierte System:

12.6

Der synthetische Nutzen der Aldolkondensation liegt darin, dass eine neue C-C-Bindung gebildet wird, wobei entweder eine ß-Hydroxycarbonylgruppierung oder eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung gebildet wird.

12.7 Die Claisen-Kondensation der Ester

Die Acidität des α-Wasserstoffs ist bei Estern noch gross genug, um bei Behandlung mit starker Base zur Bildung von Ester-Enolaten zu führen. Ester-Enolate reagieren wie Enolate von Aldehyden und Ketonen. Sie gehen zum Beispiel Alkylierungen und Kondensationen ein.

Ester-Enolate greifen auch die Carbonylgruppe von Estern an. Bei dieser Umsetzung, die als Claisen-Kondensation bekannt ist, reagiert das Enolat-Ion über einen Additions-Eliminierungs-Mechanismus mit der Esterfunktion, wobei ein 3-Ketoester entsteht, z.B.:

12.7

Allgemeiner Mechanismus:

12.7

Sowohl das Alkoxid wie der Ester sollten sich von demselben Alkohol ableiten, um Nebenreaktionen durch Umesterung zu verhindern.

12.8 Beispiele aus der biologischen Chemie

Carbonyl-Kondensations Reaktionen kommen in der Natur häufig vor. Ein wichtiger Schritt in der Glykolyse ist eine Retro-Aldolreaktion:

12.8

Wir haben schon in Kapitel 11.13 gesehen, wie Acetyl-CoA als Acetyl-Donator fungieren kann. Acetyl-CoA ist aber in der Biochemie auch an anderen wichtigen Reaktionen beteiligt, die eigentlich als Claisenreaktionen angesehen werden sollen. Die Enol- oder Enolat-Anion-Form von Acetyl-CoA kann dann andere Carbonylverbindungen angreifen. Zwei Beispiele folgen:

12.8