8. Halogenalkane: Nucleophile Substitutionen und Eliminierungsreaktionen

Halogenalkane sind in der organischen Synthese sehr wichtig, und werden auch in der Industrie als Lösungsmittel, im Krankenhaus als anästhetische Mittel, und zu Hause als Kühlmittel, verwendet :

halogenalkane

8.1 Nomenklatur der Halogenalkane

Ähnlich wie man Alkane kurz mit R-H bezeichnet, werden Halogenalkane mit R-X abgekürzt, wobei X für Halogen steht. In der IUPAC-Nomenklatur gilt das Halogen als Substituent des Alkangerüsts:

geruest

Das Halogen wird wie ein Alkylsubstituent ohne Priorität behandelt.

8.2 Herstellung von Halogenalkanen

Wir haben schon einige Methoden gesehen, mit denen man Halogenalkane herstellen kann:

Elektrophile Additionen an Alkene

addition

Aus Alkoholen

Durch Behandlung eines Alkohols mit HX (siehe später), z.B.:

HX

1o- und 2o-Alkohole können auch mit SOCl2 oder PCl5 oder PBr3 behandelt werden :

alkohole

 

8.3 Nucleophile Substitution an sp3-Zentren.

Im Jahre 1896 beschrieb Paul Walden seine (damals) erstaunlichen Resultate über Umwandlungen von Apfelsäure (malic acid):

substitution

Wie können diese stereochemischen Resultate erklärt werden?

In jedem Schritt wird eine Gruppe (oder Atom) durch eine neue ersetzt. Wir sprechen von einer nucleophilen Substitutionsreaktion, z.B.:

nucleophil

Die Polarität der C-X Bindung erzeugt eine Partialladung auf dem C-Atom, wodurch dieses elektrophil wird. Die elektronenreichen Verbindungen, die mit elektrophilen Zentren reagieren, nennt man Nucleophil. Die aus der Ausgangsverbindung austretende Gruppe nennt man Abgangsgruppe. Der Ausdruck nucleophile Substitution könnte nahelegen, dass das Nucleophil die angreifende Spezies ist. In gewissem Sinne trifft diese Bezeichnung nicht exakt zu, da die Reaktivität zwischen Nucleophil und Elektrophil gegenseitig ist.

Nucleophile Substitutionsreaktionen bilden eine der wichtigsten Klassen von Reaktionen in der organischen Chemie. Wir haben schon mehrere Beispiele kennengelernt. Weil eine Vielzahl von Nucleophilen zur Verfügung steht, können zahlreiche Produkte ausgehend von Halogenalkanen hergestellt werden, z.B.: 

tabelle

8.4 Die Mechanismen der nucleophilen Substitutionen

Nucleophile Substitutionsreaktionen an sp3-Zentren können über zwei mögliche Mechanismen ablaufen. Entweder ein konzertierter Prozess, in dem die Bindungen gleichzeitig gebildet und gebrochen werden, oder ein Prozess, bei dem die C-X (C-Abgangsgruppe) Bindung zuerst gebrochen wird. (Dieser Prozess findet schrittweise statt):

8.4.1.   Die SN2-Reaktion

In der SN2 Reaktion findet ein konzertierter Rückseitenangriff statt, bei dem das Nucleophil und die Abgangsgruppe sich auf entgegengesetzten

 Seiten befinden :

mechanismus

Welche Beweise gibt es für diesen Mechanismus?

Kinetik

Durch kinetische Messungen lässt sich die Reaktionsordnung der Substitution genau bestimmen. Da die Abgangsgruppe direkt substituiert wird, erwarten wir nur einen Übergangszustand, und die Reaktionsgeschwindigkeit muss von der Konzentration beider Partner abhängen, weil die Chancen der Reaktanden, einander zu begegnen, mit zunehmender Konzentration eines oder beider Partner steigen.

Diese Reaktion zweiter Ordung entspricht folgender Geschwindigkeitsgleichung :

kinetik

Eine Reaktion, die diesem Gesetz gehorcht, nennt man bimolekular. Tatsächlich zeigen viele nucleophile Substitutionsreaktionen ein Zeitgesetz zweiter Ordnung.

Ein Reaktionsprofil der konzertierten Substitution sieht wie folgt aus :

diagramm

Stereochemie

Beeinflusst die SN2-Reaktion die räumliche Anordnung der Substituenten am Reaktionszentrum?

Um diese Frage zu beantworten, müssen wir das stereochemische Schicksal eines chiralen Halogens verfolgen :  z.B. (S)-2-Brombutan und Hydroxid :

brombutan

Die Reaktion verlief also unter Inversion der Stereochemie. Dies ist nur möglich mit einem Rückseitenangriff :

rentention

Andere SN2-Reaktionen liefern uns das gleiche Ergebnis (INVERSION).

Damit können wir auch die interessanten Ergebnisse von Paul Walden erklären. Deswegen wird ein solches sterochemisches Ergebnis (Inversion der Konfiguration während einer Substitution) auch als  Walden-Inversion bezeichnet.

Die Bezeichnung SN2 ist jetzt auch verständlich: SubstitutionNucleophil2.Ordnung

8.4.2  Einfluss von Nucleophil, Abgangsgruppe und sterischer Faktoren auf die SN2-Reaktion

Nun wollen wir verschiedene Nucleophile untersuchen, und ihre relative nucleophile Stärke, ihre Nucleophilie, betrachten. Je  höher die Nucleophilie, desto schneller laufen SN2 Reaktionen ab. Die Nucleophilie hängt von einer Reihe von Faktoren ab: von der Ladung, der Basizität, dem Lösungsmittel, der Polarisierbarkeit und den Substituenten.

Von zwei Nucleophilen mit gleichen reaktiven Atomen ist dasjenige mit einer negativen Ladung das stärkere Nucleophil. Die Reaktion muss umso schneller sein, je elektronenreicher (negativer) die angreifende Spezies ist.  z.B.:

folge

Auch die Basizität von O und N (1. Reihe) scheint mit der Nucleophilie zu korrelieren : die stärkere basische Spezies ist offensichtlich auch das reaktivere Nucleophil. Am wichtigsten, die Nucleophilie nimmt auch innerhalb einer Gruppe im Periodensystem nach unten zu (Polarisierbarkeit):

PSE

Relative Reaktionsgeschwindigkeiten verschiedener Nucleophile mit Iodmethan:

Nu:- + Me-I  → Me-Nu + I-

tabelle

Die Geschwindigkeit der nucleophilen Substitution wird auch durch die Struktur der Abgangsgruppe beeinflusst. Die Abgangsgruppe in einer nucleophilen Substitution ist häufig negativ geladen. Daher lässt sich die relative Leichtigkeit, mit der sie substituiert wird, ihr Austrittsvermögen, mit ihrer Fähigkeit, eine negative Ladung zu stabilisieren, korrelieren:

Austrittsvermögen

I- > Br- > Cl- >> F-

Ob Halogenide gute oder schlechte Abgangsgruppen sind, sollte von ihrer Basenstärke abhängen : Je schwächer basisch X- ist (je stärker die konjugierte Säure HX) desto besser fungiert X- als Abgangsgruppe, HF ist die schwächste Säure, HI ist am stärksten. Andere gute Abgangsgruppen sind:

tosylat

Die -OH Gruppe ist eine schlechte Abgangsgruppe (H2O ist eine schwächere Säure). Deswegen gehen einfache Alkohole keine nucleophilen Substitutionsreaktionen ein. Aber die OH Gruppe wird durch die Überführung in ein Sulfonat zu einer guten Abgangsgruppe :

andere

Noch einfacher lässt sich das durch Protonierung erreichen. Durch Protonierung des freien Elektronenpaars des Sauerstoffatoms erhält man ein Oxonium-Ion (H3O+ ist eine gute Säure). Aus der schlechten Abgangsgruppe OH wird eine gute Abgangsgruppe, nämlich Wasser :

reaktion

Aus diesem Grund erhält man durch Umsetzung verschiedener Alkohole mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren die entsprechenden Halogenalkane in guten Ausbeuten. Genauso kann die RO-Gruppe in Ethern ROR (Kapitel 9) durch sehr starke Säuren protoniert werden und so eine gute Abgangsgruppe bilden.

Sterisch gehinderte Halogenalkane reagieren nur sehr langsam :

halogenalkane

Den Grund dafür findet man, wenn man betrachtet, wie sich das Nucleophil dem Elektrophil nähert :sterisch

Die sukzessive Einführung von Alkylgruppen hat also einen kumulativen Effekt auf die sterische Hinderung der Substitution. Es gilt also die  folgende Reaktivitätsreihe :

reihenfolge

Auch ein 1-Halogen-2,2-dimethylpropan ist für einen Rückseitenangriff fast völlig unzugänglich. Die Struktur des Alkylteils von Halogenalkanen kann also einen ausgeprägten Effekt auf den nucleophilen Angriff haben.

8.4.3 Die SN1-Reaktion

Nucleophile Substitutionsreaktionen an sp3-Zentren können auch nach einem alternativen Mechanismus ablaufen. In der SN1 Reaktion findet die Reaktion schrittweise statt. Ein typisches Beispiel wäre eine Reaktion eines tertiären Alkohols in wässriger oder alkoholischer Lösung in Gegenwart einer starken Säure, oder die Reaktion eines tertiären-Halogenalkans in wässriger oder alkoholischer (stark polar) Lösung:

HBR

Reaktivitätsreihe :

Nu:- + R-X  → R-Nu + X-

R = 3o > 2o > 1o >> Methyl

gilt für SN1-Reaktionen (vgl. dagegen SN2 umgekehrt)

Mechanismus :

mechanismus

Die Änderung der Energie während dieses Reaktionsverlaufs kann in einem Energieprofil-Diagramm dargestellt werden :

diagramm

Kinetik

Eine solche Reaktion nennt man eine unimolekulare nucleophile Substitution, abgekürzt SN1. Dass heisst, kinetische Untersuchungen der Reaktion von 2-Brom-2-methylpropan mit Wasser ergeben, dass die Geschwindigkeit der Substitution nur von der Konzentration des eingesetzten Edukt abhängt :

Geschwindigkeit = k [ R-X]

(Nu: ist nicht im GBS involviert)

Die beobachtete Kinetik erster Ordung lässt auf einen unimolekularen Mechanismus schliessen, bei dem nur das Halogenalkan am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt teilnimmt.

Stereochemie

Ein Carbenium-Ion ist planar und daher achiral. Setzt man ein optisch aktives tertiäres Halogenalkan ein, sollte man racemische SN1-Produkte erhalten, da das Nucleophil das Carbenium-Ion von beiden Seiten angreifen kann:

stereo

d.h. Die Reaktion findet nicht stereospezifisch statt.

8.4.4  Der Einfluss der Substratstruktur, der Stärke des Nucleophils, der Abgangsgruppe und des Lösungsmittels auf die SN1 Reaktion.

Wir haben schon gesehen, dass die Stabilität von Carbenium-Ionen in der Reihe 1o < 2o< 3o zunimmt, d.h. die Stabilität von Carbenium-Ionen nimmt mit zunehmender Alkylsubstitution zu:

stabilitaet

Es ist deshalb zu erwarten, dass bei Substitutionsreaktionen der Grad der Substitution des reaktiven Kohlenstoffatoms im wesentlichen bestimmt, ob Halogenalkane (und ähnliche Derivate) mit Nucleophilen bevorzugt nach SN1 oder nach SN2 reagieren :

sn12

Aus diesem Grund werden 3o-Halogenalkane nach dem SN1-Mechanismus umgesetzt, 1o Halogenalkane nach SN2.

Die besondere Stabilität der 3o Carbenium-Ionen ist der Grund dafür, dass 3o Halogenalkane (und ähnliche Derivate) nach SN1 reagieren: bei ihnen erfolgt die Dissoziation in Ionen relativ leicht.

Wir haben schon gesehen, dass 2Halogenalkane und andere 2o Alkylderivate SN2 Reaktionen eingehen. Können 2o-Verbindungen aufgrund der erhöhten Stabiltiät der entsprechenden Carbenium-Ionen (verglichen mit Methyl- oder 1o-Derivaten) SN1-Reaktionen eingehen? Unter gewissen Bedingungen: ja, zum Beispiel :

beispiel

Die heterolytische Spaltung einer C-X Bindung im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt (GBS) der SN1 Reaktion verläuft über einen stark polaren Übergangszustand. Aufgrund des stark polaren Übergangszustandes wird die SN1-Reaktion mit zunehmender Polarität des Lösungsmittels schneller.

Die SN2 Reaktion wird mit zunehmender Nucleophilie der angreifenden Spezies beschleunigt. Am GBS einer SN1 Reaktion ist das Nucleophil jedoch nicht beteiligt, demnach sollte es auf die Reaktionsgeschwindigkeit keinen Einfluss haben. Es kann aber die Produktverteilung wesentlich bestimmen.

Da die Abgangsgruppe im GBS das Molekül verlässt, übt das Austrittsvermögen einen grossen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit aus. Deshalb werden 3o Iodalkane rascher hydrolysiert als 3o Bromalkane, diese wiederum schneller als 3o Chloralkane.

Substitutionsreaktionen an sp2-Zentren ?

Halogen-Atomen an sp2-Zentren sind gegenüber SN1- und SN2- Reaktionen völlig unreaktiv. Dass heisst, nucleophile Substitutionsreaktionen mit Vinyl- und Aryl-Halogen werden normalerweise nicht beobachtet:

substitutionen

8.5 Eliminierungsreaktionen

Neben Substitutionsreaktionen können Halogenalkane noch auf eine weitere Art mit Nucleophilen reagieren, weil oftmals gute Nucleophile auch gute Basen sind:  sie können Eliminierungen eingehen :

eliminierungen

Eliminationsreaktionen sind sehr nützlich für die Herstellung von Alkenen. Halogenalkane können also Substitutions- und Eliminations-Reaktionen eingehen. Welche bevorzugt wird, ist oftmals eine Frage der Reaktionsbedingungen. Aus mechanistischer Sicht sind Substitutions- und Eliminations-Reaktionen ähnlich. Nochmals, es gibt zwei Mechanismen für Eliminationsreaktionen, die oftmals vorkommen:

8.5.1  Bimolekulare Eliminierung : E2

Bei der E2-Reaktion findet eine konzertierte anti-Eliminierung von HX statt.

Mechanismus:

mechanismus

Der Beweis für diesen Mechanismus kommt aus kinetischen und stereochemischen Untersuchungen.

z.B.:

Geschwindigkeit = k  [RX] [Base]     Reaktion 2. Ordnung

Kinetische Untersuchungen der E2-Reaktion legen einen bimolekularen Übergangszustand nahe. Er ist auch dadurch gekennzeichnet, dass ein Proton bevorzugt in anti-Stellung zum austretenden Halogenid abgegeben wird, und dass folgende Vorgänge gleichzeitig ablaufen: Bindungsbildung zwischen Base und Proton; Rehybridisierung von sp3 zu sp2 und Ausbildung der Doppelbindung durch die entstehenden p-Orbitale ; Lösen der Bindung zwischen  dem Kohlenstoffatom und der Abgangsgruppe.

Wie können wir nachweisen, dass das zur Abgangsgruppe anti-ständige Proton bevorzugt an die Base abgegeben wird? Diese Erkentnisse können durch stereochemische Untersuchungen gewonnen werden.  z.B.  Schauen wir zuerst nochmals diese anti-Elinimierung an :

anti-periplanare Geometrie :

anti-periplanar

Die sp3-Orbitale im Ausgangsmaterial müssen überlappen und p-Orbitale werden. Die Überlappung muss schon im Übergangszustand beginnen, und das kann nur stattfinden, wenn die Orbitale in einer Ebene (oder periplanar) zueinander stehen.

Diese Überlegungen haben wichtige stereochemische Konsequenzen, wenn wir von chiralen Molekülen ausgehen, weil sie die Konfiguration des Alkens (E oder Z-Alken) bestimmen,  z.B.:

meso

Welche Konfiguration (E- oder Z-) ist für das Alken, welches durch eine E2-Eliminierung an  (1S,2S)-1,2-Dibrom-1,2-diphenylethan entsteht, zu erwarten?

Zuerst müssen wir dieses Molekül zeichnen, so dass die H- und Br-Gruppen, die in der Eliminierung verloren gehen, anti-periplanar zu einander stehen:

E und Z

Das Produkt ist (Z)-1-Brom-1,2-Diphenylethylen.

8.5.2  Unimolekulare Eliminierung : E1

Auch die Eliminierung kann, wie die nucleophile Substitution, als unimolekulare oder bimolekulare Reaktion, E1 bzw. E2, ablaufen.

Die E1-Reaktion verläuft - genau wie bei der SN1 Reaktion - über ein Carbenium-Ion als Zwischenprodukt. Anstatt dass das Carbeniumion sich mit einem Nucleophil verbindet, spaltet es ein Proton ab und ergibt damit ein Alken :

z.B. ausgehend von einem tert-Alkylbromid:

mechanismus

Dieser Prozess heisst  E1, weil er einer unimolekularen Kinetik folgt:

Geschwindigkeit = k  [R-Br]     (Die Base ist im GBS nicht involviert.)

8.5.3  E1 und E2-Reaktionen: Konkurrenz?

Die gleichen Faktoren, die eine SN1-gegenüber einer SN2-Reaktion begünstigen, fördern auch E1- gegenüber E2-Eliminierungen, d.h. tert-Alkylgruppen im Ausgangsmaterial, denn sie stabilisieren das Carbokation-Zwischenprodukt, und ein gutes Ionen-solvatisierendes Lösungsmittel (polares Lösungsmittel). z.B.

polares Lösungsmittel

Schwach basische Reagentien (Wasser, Alkohol) bewirken gewöhnlich  einen Ablauf der Eliminierung nach E1, wenn es über Carbeniumionen ablaufen kann (d.h. bei tert-Zentren).

Starke Basen  wie OH- oder RO- jedoch führen sowohl mit tert-Halogenalkanen als auch mit 1o oder 2o-Halogenalkanen zu einer E2-Eliminierung.

starke Basen

8.5.4   SN1 und E1 Prozesse treten als konkurrierende Reaktionen auf

Die ersten Schritte der SN1 und E1 Prozesse sind identisch. Wenn ein Carbeniumion enstanden ist, können zwei konkurrierende Prozesse eintreten. Entweder der nucleophile Angriff auf den positiv geladenen Kohlenstoff, oder der Verlust eines Protons, wobei ein Alken entsteht. Tatsächlich werden oftmals Produkte von beiden Prozessen beobachtet, z.B.:

beide prozesse

tert-Butylbromid ist in Methanol instabil, weil Br- leicht abgespalten werden kann, wobei ein relativ stabiles 3o-Carbokation entsteht. Das Kation reagiert aber rasch weiter, entweder unter Verlust eines Protons oder durch Angriff des Lösungsmittels als Nucleophil.

Noch ein Beispiel:

beispiel

Oftmals findet bei erhöhter Temperatur eine Eliminierung rascher statt. 

8.6 Grignard Verbindungen

In diesem Abschnitt erfahren wir, wie man ein Reagenz mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom  durch eine neue Klasse von Verbindungen, den organometallischen Reagenzien verwirklichen kann. Diese enthalten ein Metallatom, meist Lithium oder Magnesium, gebunden an ein Kohlenstoffatom eines organischen Moleküls. Sie zeichnen sich durch starke Basizität und Nucleophilie aus und spielen in organischen Synthesen eine überaus wichtige Rolle.

Organomagnesium-Verbindungen, RMgX, nennt man nach ihrem Entdecker V. Grignard auch Grignard-Verbindungen. Die C-Metall-Bindung ist zwar kovalent, jedoch durch das elektropositive Metall stark polarisiert :

reaktion

Grignard Verbindungen entstehen durch eine Reaktion zwischen Magnesium-Metall und einem Halogenalkan, suspendiert in einem inerten aprotischen Lösungsmittel (nicht protonisch) wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF), z.B.:

reaktion

Das chemische Verhalten solcher Verbindungen entspricht dem eines negativ geladenen Kohlenstoffatoms, eines Carbanions. Solche Verbindungen besitzen starke nucleophile und basische Eigenschaften und reagieren deshalb rasch mit Elektrophilen, z.B.:

1) Sie reagieren kräftig mit Säuren wie HCl, H2O oder ROH (Alkoholen) unter Bildung von Alkanen und MgOHX:

reaktion

Sie müssen deswegen unter Feuchtigkeitsausschluss in einem nicht protonischen Lösungsmittel hergestellt werden (z.B. ein Ether!).

2)  Aber viel nützlicher ist die Ausnützung der Nucleophilie der an das Metall gebundenen Alkylgruppe zur Herstellung von Alkoholen durch die Umsetzung von Grignard-Reagenzien mit Carbonylverbindungen oder durch die nucleophile Ringöffnung gespannter zyklischer Ether (Epoxide). Diese Themen werden wir in den nächsten Kapiteln behandeln.